唧唧堂名校科研介绍2014-08-19 12:24 PM

精神分裂背后的基因规律

该文转自果壳。 

精神分裂症(schizophrenia)被发现已超过一个世纪,但由于它的分子遗传机制难以研究,精神分裂症的治疗方式长久以来一直捉襟见肘。今年7月22日,精神疾病基因组协会精神分裂症工作组(Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium)召集全球科研力量对15万余被试基因组进行的测序分析工作,终于在《自然》杂志上登出了研究结果。这项了不起的研究表明,人类基因组中有108个基因位点和精神分裂症高度相关,其中包括多巴胺系统相关的基因位点以及不少免疫相关的位点。这些结果有的确证了之前的猜测,有的揭示了新的关联性,为今后的疾病机制的研究和诊疗方式的发展铺平了道路。

“这大概是目前为止精神病遗传学领域最重要的研究了。”伦敦大学国王学院精神药学研究所资深讲师,翻译基因组学研究组(Translational Genome Group)的领导者杰罗姆·布林(Gerome Breen)博士兴奋不已。“它表明,在此类精神失调遗传机制的研究上,坚持不懈的努力和大容量的样本能够带来极为成功的发现。这些相关基因的生物学原理非常有趣,其中涉及的许多通路我们都已了解,也知道在其他失调中有哪些药物能对其发挥作用。”

精神分裂症很容易被误解为人格分裂(Dissociative identity disorder)——事实上这是两种不同的精神疾病。精神分裂症指的是心理功能上的分崩离析。这种精神失调通常发生在青年时期,在人群中的发病率为0.3%-0.7%。患者常常会被幻视、幻听、错觉、认知失调等症状困扰,不能分清幻觉和现实,长时记忆、注意力和决策力都收到影响。有的患者会变得偏执,情绪焦虑或低落,社会认知能力通常也会下降。尽管该症有一定的家族性,但在生理学和分子生物学兴起前,一直有人怀疑精神分裂症是否具有遗传基础。30-50%的患者不承认自己患病,也不愿接受治疗。

直到现在,精神分裂症的治疗除了心理干预之外,只有屈指可数的几种药物被证明有效。而这些药物的发现大多属于偶然——例如安定药、乳清酸锂等——它们大部分都有副作用,并且疗效不固定。科学家们一直试图顺藤摸瓜找出这些药物的作用机理,从而更好地理解发病机制,但和许多其它精神失调疾病一样,它的相关因素太过错综复杂。精神疾病基因组协会(Psychiatric Genomics Consortium,PGC)在2007年成立,研究者们决定对大规模的样本进行采样和基因组分析,以更全面地筛查出相关的基因。

这项研究几乎倾全球之力。研究人员们测定了36989名患者和113075名正常人的基因组,并进行了序列比对。他们找到了108个显著不同的基因位点,其中83个位点是全新的。他们也对这些位点在不同组织中的分布进行了比对,发现有很多都涉及神经传递,尤其是多巴胺相关的神经传递——这能够解释为什么阻断多巴胺神经传递的药物,能部分缓解幻听、错视等的症状。此外,他们还发现许多位点集中在免疫系统,尤其是B淋巴细胞中,第一次证实了先前关于精神分裂症与获得免疫失调相关的猜测。

“总的来说,先前对精神分裂症这种多变的失调症的遗传分析,产生的结果往往看似矛盾。” 伦敦大学国王学院(King's College London)临床心理与复健学教授提尔·怀克斯(Til Wykes)评论道,“而这项研究中潜在的遗传联系开始展现出内在的一致,因此这是非常鼓舞人心的。”

在108个“可疑”的基因位点中,大部分紧邻着的基因都只会带来细小的变化,但这些基因累积得越多,病症就可能越严重。这说明大多数其他精神疾病一样,精神分裂症属于数量遗传(quantitative inheritance)。“多年来,我们一直不清楚精神分裂症背后遗传因素的格局和分量。现在,这项重大的合作提示许多效应不大的基因共同加重了患病倾向。”伦敦国王大学药学研究所的教授罗宾·莫瑞(Robin Murray)爵士说道,“它为将来易感程度的测定打开了一扇门,同时也使人们得以深入了解哪些通路参与了其中。最终,这个能帮助解构精神分裂症,将其分解成不同的类型并进行区别化的治疗。”

莫瑞教授也同样对这项研究背后的凝聚力感慨不已:“更重要的是,这项研究真正表明了开发新诊疗手段的科学不仅没有界限,并且需要各领域、各大洲的各研究团队相互合作。参与这项研究的有30个国家的208个研究机构,而且并不限于常规的那几家——英国、美国、俄罗斯、中国,以及所有欧洲国家,包括爱沙尼亚、保加利亚和匈牙利。在当今这个冲突不断的世界中,科学家们能携手共同为更高的利益而努力,这非常令人欣慰。”

84岁的慈善家特德·史丹利(Ted Stanley)因为自己的儿子深受双极紊乱症(Bipolar disorder,又叫躁郁症)困扰而对精神疾病医学的研究大力支持。几乎在这项研究在《自然》上发表的同时,老史丹利先生在遗嘱里以年奖的形式,捐赠给了布罗德研究所史丹利精神疾病研究中心(Broad Institute Stanley Center for Psychiatric Research)6.5亿美元的家产。“我儿子被救了一命。”他说,“我想给更多人买来这种皆大欢喜。”

杰罗姆·布林表示:“这项研究可能会给功能性研究带来一场革命,加速新疗法的开发。”相信在科学家和慈善家的共同努力之下,精神疾病的病理研究和新药开发走得更远,为更多的病人带来福音。

论文原文
《 对108个精神分裂症相关的基因位点的生物分析(Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci)》, 2014年7月发表于《Nature》. 

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