唧唧堂推荐2015-04-15 3:22 PM

科研 | 如何让百万小屌丝帮你做实验

互联网时代,各种都变化飞速有没有!今天唧唧堂带来三篇文章,都想阐述一个中心思想:运用一些互联网技术,可以实现更smart的阅读,科研,和写作哦!


什么是聪明的科研呢?


科学家们埋头于研究室的印象深刻人们脑海,然而现在,如果你想体验一把研究室里科学家的感觉,同时又不失趣味,你只要在线上玩游戏就可以了。真的,已经有不止一个研究团队把他们的工作做成线上游戏,供公众在线上玩耍、体验、完成,而这些线上的玩耍确实地在帮助到研究室里的研究者们,使他们本来可能需要在研究室里花上一辈子去完成的拼装工作,现在,由于上千过万的线上玩家的加入,科学界的难题将以从前不能想象的速度得以完成。文章末尾附上这些真的和研究室联系在一起的线上游戏。


Fold it, 草根科学的曙光

鉴于目前游戏机流行,各种游戏高手玩家层出不穷,结晶学家们注意到这些家伙往往有极高的空间识别能力,于是一个异想天开的方法出现了,让游戏玩家来玩蛋白质折叠的游戏,这个折叠游戏的结果如果越接近现实的蛋白质结构,则游戏玩家得分越高。


蛋白质结构是指蛋白质分子的空间结构。作为一类重要的生物大分子,蛋白质主要由碳、氢、氧、氮、硫等化学元素组成。所有蛋白质都是由20种不同的L型α氨基酸连接形成的多聚体,在形成蛋白质后,这些氨基酸又被称为残基。


要发挥生物学功能,蛋白质需要正确折叠为一个特定构型,主要是通过大量的非共价相互作用(如氢键,离子键,范德华力和疏水作用)来实现;此外,在一些蛋白质(特别是分泌性蛋白质)折叠中,二硫键也起到关键作用(比如胰岛素)。


蛋白质的分子结构可划分为四级,以描述其不同的方面:

一级结构:组成蛋白质多肽链的线性氨基酸序列。

二级结构:依靠不同氨基酸之间的C=O和N-H基团间的氢键形成的稳定结构,主要为α螺旋和β折叠。

三级结构:通过多个二级结构元素在三维空间的排列所形成的一个蛋白质分子的三维结构。

四级结构:用于描述由不同多肽链(亚基)间相互作用形成具有功能的蛋白质复合物分子。


所以蛋白折叠非常有讲究,简单说就是结构要有序,下图就给了这样一个示意,从一级结构向三级结构的变化,也就是折叠:

蛋白质折叠过程是一个非常热门的经久不衰的研究方向,今年与屠呦呦同时获得拉斯克奖的另外2名科学家就是研究蛋白质折叠的。


我们可以说生命过程中的很大一部分目的就是将图里左边的蛋白质一级结构转变成图里右边的蛋白质三级结构,即折叠。而要终止一个生命过程,就要把图里右边的结构向图里左边的结构转化,专业术语称为变性,比如云南的过桥米线就是在做这样过程---而有人认为过桥米线的工艺不完美从而导致这个变性过程不彻底--这个我就不在这里详细讨论了。


顺便说一下这个蛋白质变性现象是中国生物化学家吴宪先生在1931年首次发现的,在蛋白质研究上是个突破性发现。


你怎么知道蛋白质已经折叠好了?这个折叠好的蛋白质样子如何?如果这个蛋白质是个病毒蛋白,哪里是它的的功能部位?如果我能看到这个功能部位,能不能设计一个药物填充到这个功能部位进而抑制这个病毒?


要回答上述问题,即为了从分子水平上了解蛋白质的作用机制,常常需要测定蛋白质的三维结构。由研究蛋白质结构而发展起来了结构生物学,采用了包括X射线晶体学、核磁共振等技术来解析蛋白质结构。


最有效的“看到”蛋白质结构的方法是X射线晶体学,说白了就是把组成蛋白质的每个原子在三维空间的坐标位置给确定下来,然后把一个个氨基酸残基给连起来看出它们在空间的走向和蛋白质内各个氨基酸的相互关系。


下面给个简图有关如何用X射线晶体学方法测定蛋白质结构:


测一个蛋白质的结构听上去很容易,实际做起来非常难,你想想一个蛋白质里的每个原子的空间位置都要确定下来不是一件容易的事,特别是制备蛋白晶体得到晶体不是很完美,它的分辨率往往不是令人满意,会有不同的后果:


分辨率(埃) 结构中可能出现的问题
>4.0 单个原子坐标无意义
3.0 - 4.0 整体折叠可能是正确的,但很可能有错误存在。 很多侧链摆放位置不正确。
2.5 - 3.0 整体折叠基本是正确的,除了位于结构表面的一些环状结构可能没有正确建模。长侧链的极性残基(Lys、Glu、Gln等)和小侧链残基(Ser、Val、Thr等)的侧链摆放位置有可能不正确。
2.0 - 2.5 与2.5 - 3.0类似,只是出现错误的情况更少。可以明显观察到水分子和小配基。
1.5 - 2.0 基本没有错误的侧链摆放位置,甚至一些小的错误也可以被检测到。整体折叠,包括位于结构表面的环状结构,基本不可能出现错误。
0.5 - 1.5 在这一分辨率下,一般不会有结构错误。侧链异构体库和立体几何研究都是利用这一分辨率范围内的结构来进行的。


所以"测"结构往往成为"猜"结构,从一张迷迷糊糊的照片上要看出蛋白质肽链的走向,没有2把刷子是不行的。据说美国布鲁克海文蛋白质结晶数据库里的相当多蛋白质结构是错误的。


猜测的年数多了,结晶学家们开始总结出一些规律,然后让计算机利用这些规律去发现蛋白质的结构,但是经常计算机还是搞不出来正确的结果--因为计算机在进行空间识别的计算中始终表现出一种傻乎乎的状态。


鉴于目前游戏机流行,各种游戏高手玩家层出不穷,结晶学家们注意到这些家伙往往有极高的空间识别能力,于是一个异想天开的方法出现了,让游戏玩家来玩蛋白质折叠的游戏,这个折叠游戏的结果如果越接近现实的蛋白质结构,则游戏玩家得分越高。


通过网上蛋白质折叠游戏(Foldit),为科学家提供结果,解决蛋白质结构中的问题。最优秀的玩家能快速的识别计算机无法修正的问题,因此能轻而易举的战胜算法。


这个方法的思想发表在英国自然杂志上,署名作者包括了Foldit players。无名玩家们成为世界一流科学杂志的作者,我猜想在科学史上还是第一次吧。


人脑计算机同电子计算机结合的特点是由Foldit采用了一种混合方式:先用名叫Rosetta的算法创造出一些初始的蛋白质结构,然后让玩家在3D空间内摆弄结构,解决各种问题。人通常比机器更擅于处理模式结构问题。通过追踪最优秀玩家的动作,研究人员能找出为什么人类的模式识别能力远超机器的原因。例如,当一个疏水性氨基酸从蛋白质表面浮现时,人类能很容易发现它。他们会重新排列内部结构,使逃到外部的氨基酸能重新回到内部。这种大范围重排的做法超出了Rosetta算法的能力,因为涉及到的能量变化非常多。


2011年5月,这个网上游戏系统解决了困扰病毒学家10多年的一个难题:成功地解析出了反转录病毒的蛋白酶的结构,结果发表在英国自然杂志的结构分子生物学分册上,两批Foldit游戏玩家们成为主要的作者群,而他们仅仅用了3个星期就完成了这个解析工作:Crystal structure of a monomeric retroviral protease solved by protein folding game players 。


这个工作的意义很大,由于这个蛋白酶是艾滋病毒的一个组成部分,破译了这个蛋白的结构细节,对开发设计抗艾滋病的药物有重要的贡献。


从另一个方面可以看到现代技术使得科研在一个正确的理论指引下,千千万万的草根们可以完成和突破过去精英们长时间无法完成的任务。


近100年前,李大钊曾经写过《庶民的胜利》来歌颂一场革命,而因为各种原因,那场革命在精英团体的领导下失败了;而100年后,在相当高度发达的科技工业水平的条件下,庶民们以一种理性而又轻松的方式显示出其在科技革命乃至政治革命和经济革命上的旺盛能力,这种能力表现了以英国工业革命以来的草根们以更大的规模和热情投入到人类不知疲倦的探索之中。


如果说以瓦特,法拉第和爱迪生,莱特兄弟为代表的草根们成为英美工业革命的代表,那么今天的草根们就是千千万万有知识,有理性,有趣味和有热情的公民们正在做这样或那样的尝试,他们的行为最终将人类的事业推到一个新的高度。


在这个时代生活挺幸运的,是不是?


如果你也想成为蛋白质折叠研究的研究员之一,可以去Foldit,希望大家走运。


文章来源:西西河典藏


论文原文

Predicting protein structures with a multiplayer online game


Seth Cooper, Firas Khatib, Adrien Treuille, Janos Barbero, Jeehyung Lee, Michael Beenen, Andrew Leaver-Fay, David Baker, Zoran Popović & Foldit players

Nature 466, 756–760 (05 August 2010) doi:10.1038/nature09304


Abstract

People exert large amounts of problem-solving effort playing computer games. Simple image- and text-recognition tasks have been successfully ‘crowd-sourced’ through games1, 2, 3, but it is not clear if more complex scientific problems can be solved with human-directed computing. Protein structure prediction is one such problem: locating the biologically relevant native conformation of a protein is a formidable computational challenge given the very large size of the search space. Here we describe Foldit, a multiplayer online game that engages non-scientists in solving hard prediction problems. Foldit players interact with protein structures using direct manipulation tools and user-friendly versions of algorithms from the Rosetta structure prediction methodology4, while they compete and collaborate to optimize the computed energy. We show that top-ranked Foldit players excel at solving challenging structure refinement problems in which substantial backbone rearrangements are necessary to achieve the burial of hydrophobic residues. Players working collaboratively develop a rich assortment of new strategies and algorithms; unlike computational approaches, they explore not only the conformational space but also the space of possible search strategies. The integration of human visual problem-solving and strategy development capabilities with traditional computational algorithms through interactive multiplayer games is a powerful new approach to solving computationally-limited scientific problems.


和实验室相关的游戏介绍

在享受玩游戏的乐趣的同时,你还能为科学研究做出贡献。


仅仅是游戏不能唤起你的使命感?或者,你想在游戏中感受到科学的魅力?唧唧堂介绍几款和实验室相关的游戏给您,它们与实验室的研究有很要紧的联系,可以在游戏中认识到新的朋友,当然你能在游戏中累积到分数,同时你还能欣赏到科学的美。以下是这两款游戏的介绍。


蛋白质折叠:Foldit

Baker和研究团队们发布的这款在线游戏,名称是:Foldit,它就是以上论文里提到的赫赫有名的蛋白质折叠。这款游戏下载到电脑上即可玩耍。


下载地址是:https://fold.it/portal/info/about


以下为Foldit的游戏界面:


探索大脑之谜:EyeWire

动几下鼠标,你就可以为解开人类大脑之谜做出贡献。听起来是不是很酷?


Eyewire就是这样一款让普通人为科学做出贡献的游戏。美国普林斯顿大学计算神经科学教授Sebastian Seung的神经科学实验室从几年前开始进行一项名为Connectome的庞大科学研究计划,该计划的最终目的是解开人类大脑之谜,检测由于大脑神经连接错位而可能导致的自闭症和精神分裂症等病症。Eyewire则是这项庞大计划的一小部分。


简单来说,Eyewire是以大众所容易接受的游戏形式,帮助神经科学家绘制三维神经元细胞网络图谱,从而最终帮助他们研究人的神经元细胞的连接关系,如何影响人的情绪、反应以及如何造成与神经相关的疾病等。


上图便是Eyewire游戏的操作界面,左侧是玩家需要绘制的神经元细胞的一小块区域,被称为Cube,每一个神经细胞由大约1000个Cube组成。右侧是由电子显微镜拍摄的横截面二维图像,每一个Cube由250张横截面图构成,玩家所要做的就是通过上下移动横截面图,填补出神经元的连接,从而最终绘制出左侧的三维神经元图像。


这一过程看似简单,对普通人而言,仅需具备一定的图像、空间识别能力,通过鼠标移动、点击等操作便能完成,但即便是这样的简单绘图过程,对目前全世界运算速度最快的超级计算机也是一件难事,Eyewire的宣传语上说:解决大脑的奥秘,我们需要比超级计算机更为强劲的能力,那就是你。


Eyewire项目执行总监Amy Robinson表示,目前,全球已经有超过145个国家的16万名普通玩家参与这一游戏,他们实质上正在为科学研究做出贡献。


为了增强游戏的趣味性和可玩度,该游戏还增加了积分排名、聊天互动等社交要素,使得玩家的参与感更强,积极性也更高。在Eyewire的主页上,系统会随机展示由玩家已经完成的神经细胞三维图像,同时会附上玩家的名字,仿佛一件件精致的作品,令玩家充满了成就感。



上图为Eyewire的主界面,右侧会显示所有玩家当日、当周和当月的排名,左侧下方是聊天区,增强游戏性和参与感。


进入主页面后,通过“更换细胞”(“change cell”)按钮,系统会显示所有可以参与绘制的神经元细胞。如下图所示,可以看到每个神经元细胞由多少Cube组成,已经完成的Cube和待完成的Cube数量分别是多少等,根据不同细胞绘制难度的不同,又以不同等级来区分。


通过大量玩家的贡献,除了绘制出越来越多的完整的神经细胞三维图外,这一过程也是在帮助计算机的人工智能不断完善的过程,未来人工智能或许能够完全替代目前的这一人工绘制过程。


目前,Eyewire绘制的所有神经细胞实际上是实验老鼠的视网膜细胞,和人类的视网膜细胞由很大的相似性。


Robinson称,通过对Eyewire玩家的抽样调查,发现玩这一游戏的人群分布十分广泛,他们除了来自不同的国家,拥有不同的文化背景外,既有受过高等教育的职业人士,又有普通的游戏玩家,年龄小的甚至有初中生。


Robinson说,还不清楚究竟是什么原因吸引了这些玩家的参与,也许是出于对参与科学研究的热情,也许仅仅是被游戏本身所吸引,但无论如何能够为科学研究做出贡献本身就是一件值得鼓励的事。


Robinson展示的一张玩家地理位置分布图显示,大部分玩家集中在美国和韩国,但来自中国的玩家也有上百人。


一位来自中国的玩家说,这一游戏对他来说是一项特殊的智力挑战,就像三维版的拼图游戏。


关于Eyewire的文章介绍来源:腾讯科技

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